Indinavir 151

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Rev. Inst. Med. Trop. S. Paulo vol.42 n.1 So Paulo février 2000 http://dx. doi. org/10.1590/S0036-46652000000100005 randomisées, en double-BLIND TRIAL COMPARAISON INDINAVIR ALONE, ZIDOVUDINE ALONE ET PLUS INDINAVIR ZIDOVUDINE EN ANTIRÉTROVIRAL-NAIVE INDIVIDUS infectés par le VIH de CD4 entre 50 et 250 / MM 3 David S. LEWI (1), Jamal M. SULEIMAN (2), David E. PTINC (3), Rogerio J. PEDRO (4), Rosa A. SOUZA (5), Grace S. SULEIMAN (2), Conceio ACCETTURI (1), Olavo M. LEITE (3), William B. ABREU (4), Artur O. Kalichman (5), Joaquim PP MORAES-FILHO (6), Eduardo F. MOTTI (6), Maria Lucia C. PECORARO (6), Mark R. MAKURATH (7), Michael L. NESSLY (7), Randi Y. LEAVITT (7), pour la Protocole 028 traitement Groupe d'étude avec l'indinavir a été montré pour entraîner une diminution marquée de la charge virale et l'augmentation du nombre de cellules CD4 chez les personnes infectées par le VIH. Une étude randomisée en double aveugle pour évaluer l'efficacité de l'indinavir seul (800 mg toutes les 8 heures), la zidovudine seule (200 mg toutes les 8 heures) ou la combinaison a été réalisée afin d'évaluer la progression du sida. 996 patients naïfs de la thérapie antirétrovirale avec nombre de cellules CD4 de 50-250 / mm 3 ont été alloués au traitement. Au cours du procès, le protocole a été modifié pour ajouter la lamivudine aux bras contenant zidovudine. Le critère principal était le temps de développement d'une maladie définissant le sida ou la mort. L'étude a été arrêtée après une analyse intermédiaire définie par le protocole a démontré une réduction très significative de la progression d'un événement clinique dans les bras contenant indinavir, par rapport au bras de la zidovudine (de p0.0001). Au cours d'un suivi médian de 52 semaines (jusqu'à 99 semaines), les réductions de pourcentage dans les dangers pour l'indinavir ainsi que des groupes de zidovudine et indinavir par rapport au groupe de zidovudine étaient 70 et 61, respectivement. Des réductions significatives de l'ARN du VIH et des augmentations du nombre de cellules CD4 ont également été observés dans les groupes contenant indinavir-par rapport au groupe de zidovudine. Amélioration à la fois la numération des CD4 et de l'ARN du VIH ont été associés à un risque réduit de progression de la maladie. Tous les trois régimes étaient généralement bien tolérés. KEYWORDS: inhibiteurs double aveugle de l'étude randomisée de l'essai clinique sur le VIH SIDA protéases maladie Zidovudine indinavir progression thérapie de critère clinique. L'introduction d'inhibiteurs de la protéase pour le traitement de l'immunodéficience humaine et le virus de type 1 (VIH-1) infection a été associée à une diminution marquée de la morbidité et de la mortalité chez le VIH-1 2,14,25,27 individus infectés. Les premières études ont démontré que la monothérapie avec certains inhibiteurs de la protéase a entraîné une diminution marquée de l'ARN du VIH et l'augmentation des taux de lymphocytes CD4 6,12,18,31. Par la suite, l'utilisation de l'indinavir inhibiteur de la protéase en combinaison avec zidovudine plus lamivudine a été démontré que l'efficacité antirétrovirale supérieure par rapport à la zidovudine plus lamivudine dans plusieurs essais cliniques 12,14. Dans une étude de zidovudine connu patients avec 50-400 cellules CD4 / mm 3. la triple combinaison de indinavir plus zidovudine plus lamivudine supprimé l'ARN du VIH au-dessous de 500 copies / mL dans plus de 80 des patients 12. Récemment, la thérapie avec l'indinavir en association avec zidovudine plus lamivudine a été montré pour réduire le taux de clinique sur le VIH-1 par rapport à la maladie zidovudine plus lamivudine chez des patients zidovudine connu avec 200 cellules CD4 / mm 3 14. Dans cette étude, nous avons comparé l'efficacité clinique, l'activité antirétrovirale et de la sécurité de l'indinavir à la zidovudine ou la combinaison de l'indinavir plus zidovudine VIH-1 des patients infectés qui étaient thérapie naïfs avec le nombre de cellules CD4 entre 50 et 250 cellules / mm 3 antirétroviraux. l'étude a débuté en Avril 1995 et à cette époque, la zidovudine en monothérapie était la norme de soins pour les patients naïfs de la thérapie antirétrovirale. Comme les données provenant d'autres essais sont devenus disponibles indiquant la supériorité de doubles combinaisons analogues nucléosidiques plus zidovudine en monothérapie 7,13,28. l'étude a été modifiée pour ajouter la lamivudine aux régimes des patients dans les deux bras zidovudine contenant. L'étude a été réalisée entièrement au Brésil et représente le premier grand essai de critère clinique chez les patients infectés par le VIH effectuées dans un pays en développement. Les patients ont été recrutés dans quatre grandes cliniques MST / SIDA dans So Paulo, et un à Campinas. De 1980 à 1996, les 82,852 cas de sida déclarés au Brésil, 55 ont été signalés dans cette région du pays 29. Les inhibiteurs de protéases ont été initialement autorisées au Brésil en Janvier 1996, et ont été largement distribués aux patients par le ministère brésilien de la Santé novembre 1996. thérapie antirétrovirale naïve, le VIH-1 séropositifs, les patients masculins ou féminins au moins 18 ans avec un taux de CD4 préétude cellulaire de 50-250 cellules / mm 3 (moyenne de deux déterminations) étaient admissibles à l'inscription. Les patients ont été nécessaires pour répondre à une liste d'exigences de laboratoire préétude (hématologie, biochimie, coagulation) et d'être libre de toutes les conditions compatibles avec les premiers stades d'une infection opportuniste (OI). Les principaux critères d'exclusion étaient les suivants: utilisation de la thérapie chronique pour une infection opportuniste active ou antécédents de malignité des OI, et utiliser toute autre investigation, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs. Le protocole a été approuvé par le ministère brésilien de la Santé, et par les comités d'éthique des institutions participantes. Chaque patient a fourni un consentement éclairé écrit. Conception de l'étude et Endpoints L'étude a été conçue pour comparer l'efficacité et la sécurité de l'indinavir seul (800 mg toutes les 8 heures) à la zidovudine seule (200 mg toutes les 8 heures) ou à la combinaison des deux. Les patients ont été stratifiés selon une étude préalable le nombre de cellules CD4 (Strate I: 50-150 cellules / mm 3 Strate II: 151-250 cellules / mm3) et répartis de manière aléatoire dans un mélange 1: 1: 1 à un des trois groupes de traitement. L'étude a été menée dans un double aveugle, y compris commanditaire aveuglante, et inscrit 996 patients débutant en Avril 1995. L'objectif principal de l'étude était de comparer l'efficacité des trois régimes de traitement, telle que mesurée par le temps de progression de premier événement clinique (maladie ou de décès définissant le SIDA). Les événements cliniques et des critères diagnostiques correspondants ont été spécifiés par protocole et basées sur la CDC définition de 1993 cas 4. histologiques / diagnostics microbiologiques ont été nécessaires pour la plupart des événements, mais les diagnostics présomptifs de la rétinite à CMV, la leucoencéphalopathie multifocale progressive, et la toxoplasmose du cerveau, sur la base de pré critères - defined, ont également été acceptés. Les autres objectifs de l'étude étaient de comparer les trois régimes de traitement par rapport à la sécurité (événements cliniques indésirables, des anomalies de laboratoire), et des changements dans les marqueurs de substitution (dénombrement de cellules CD4, d'ARN du VIH). Les tests de laboratoire de sécurité, le nombre de cellules CD4, et les mesures de l'ARN du VIH ont été effectués par des laboratoires centraux. Le Amplicor HIV-1 Moniteur test (Roche Diagnostics, NJ, USA) a été utilisé pour mesurer le niveau de l'ARN du VIH dans le sérum. En Juillet 1996, le protocole a été modifié pour modifier les groupes de traitement contenant zidovudine que les données provenant d'autres essais sont devenus disponibles démontrant la supériorité de certaines doubles combinaisons analogues nucléosidiques plus zidovudine en monothérapie 7,13. D'une manière aveugle, les patients qui n'a pas encore connu un événement clinique ont eu la possibilité de recevoir la lamivudine (150 mg, deux fois par jour) ou un placebo en plus d'un autre traitement de protocole. Sur les 817 patients éligibles, 783 (96) élus pour ajouter lamivudine ou un placebo. Les patients qui ont été randomisés à l'origine à un régime contenant de la zidovudine (zidovudine seule ou indinavir plus zidovudine) ajoutés lamivudine, tandis que les patients randomisés à la monothérapie indinavir ajouté lamivudine placebo. Bien que les groupes de traitement ont été modifiés, l'allocation de traitement est resté aveugle. Toutes les analyses ont été effectuées en fonction des affectations de groupe de traitement d'origine, comme l'étude n'a pas été conçue pour répondre à des questions concernant définitivement l'addition de lamivudine. La semaine d'étude médiane pour l'addition de lamivudine ou d'un placebo a été Semaine 41. L'étude a été conçue avec 95 puissance pour détecter une réduction de 30 à des événements cliniques (maladie ou de décès définissant le SIDA), en supposant un taux de 20 par an pour de tels événements dans le bras zidovudine. La conception était avec une taille d'échantillon fixe basé sur les événements et fin de l'étude lorsque 300 patients avaient subi chacun au moins un événement clinique confirmé. Pour contrôler l'augmentation des probabilités d'erreur de type I en raison de multiples analyses intermédiaires, une fonction de dépenses alpha 8 a été utilisé pour maintenir une erreur conservatrice de type I au début des analyses, afin de préserver le type d'ensemble I erreur de près d'un 0,025, et pour permettre une évaluation intérimaire à intervalles irréguliers. Cette fonction de taux de dépenses alpha se rapproche des limites de O FLEMING 23. Une critique globale a 0,025 a été employé pour se protéger contre l'augmentation des risques d'erreur de type I comme il y avait deux comparaisons par paires de l'indinavir contenant les armes contre la zidovudine. Les patients ont signalé des visites programmées aux semaines 2 et 4, toutes les 4 semaines par la suite, lors de l'arrêt, et 2 semaines après l'arrêt. Lors de chaque visite, les patients ont subi un examen physique, et la surveillance agressive pour des événements cliniques et d'autres effets indésirables. Les tests de laboratoire de sécurité, le nombre de cellules CD4, et les mesures de l'ARN du VIH ont été effectués à des intervalles fréquents. Les enquêteurs et les patients ont eu accès à tous les résultats des tests, à l'exception des mesures d'ARN du VIH. directives de gestion de la toxicité ont été définis par le protocole d'hyperbilirubinémie isolé, granulocytopénie, anémie, nausées, vomissements, et des coliques néphrétiques. documentation Aveuglé (rapports de laboratoire, résumé narratif) de tous les événements cliniques définis par le protocole a été transmis sans délai à une donnée indépendante et Safety Monitoring Board (DSMB) chargé de la confirmation finale de chaque diagnostic comme un événement clinique. Dès la confirmation de l'événement clinique, les patients ont eu la possibilité d'interrompre définitivement tous les traitements de l'étude en aveugle, et de commencer la thérapie avec l'étiquette ouverte indinavir, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs analogues nucléosidiques. Les patients avec des diagnostics présomptifs de Pneumocystis carinii la pneumonie, Mycobacterium tuberculosis ou d'autres diagnostics considérés pour refléter l'échec du traitement, mais ne sont pas définis comme des événements cliniques par protocole ont eu la possibilité de continuer sur indinavir ou un placebo en aveugle, plus ouverte analogue nucléosidique thérapie. Le protocole a permis une durée de traitement double aveugle jusqu'à 156 semaines, mais comportait des dispositions pour les changements dans la conception de l'étude sur la base intermédiaire prévue des analyses effectuées à des moments déterminés par le nombre d'événements cliniques observés, ou à la discrétion du DSMB. Chargé de la responsabilité de revoir périodiquement les inscriptions et les données de sécurité et d'efficacité, le DSMB dans Mars 1997 a recommandé que la partie en double aveugle de l'étude soit terminée en raison de l'efficacité clinique supérieure des groupes contenant de l'indinavir-over du groupe zidovudine. Le protocole a été modifié afin de fournir à tous les patients avec open-label indinavir, et l'étude est en cours à des fins de suivi à long terme. Les analyses de toutes les variables d'efficacité ont été réalisées sur l'intention de traiter qui comprenait tous les patients randomisés et tout suivi disponibles (y compris celle obtenue après l'arrêt du traitement à l'étude). Les modèles statistiques comprenaient la randomisation facteurs de sites d'investigation et de dépistage numération des cellules CD4 strates comme principaux effets de blocage. p-valeurs à deux faces nominales sont rapportées. Les estimations des différences de traitement et les intervalles de confiance de 95 pour cent ne sont pas ajustés pour la multiplicité. Les distributions de fois à des événements cliniques ont été comparés entre les groupes de traitement par les estimations de Kaplan-Meier, tests log rank stratifiées et modèles de Cox à risques proportionnels. Les patients qui ne progressent le point final primaire ont eu le temps à l'événement censuré à la date du dernier suivi. La principale mesure pour l'analyse des marqueurs de substitution des changements par rapport au départ était l'aire sous la courbe, moins la ligne de base (AUCMB) 19. Le AUCMB a estimé la variation moyenne par rapport au départ sur la durée du suivi, en utilisant toutes les données observées. En ce qui concerne l'ARN du VIH, des valeurs inférieures à la détection de l'essai ont été mis égal à 250 copies / mL et des valeurs détectables en dessous du seuil de dosage de quantification (500 copies / mL) ont été fixés égale à 500 copies / mL. Pour les présentations de changements par rapport au départ de l'ARN du VIH et le nombre de cellules CD4, les données pour les patients qui ont arrêté de l'étude ou ont connu un événement clinique ont été censurées au moment de l'interruption ou de l'événement clinique, respectivement. Proportions des patients dont l'ARN du VIH niveaux étaient en dessous du seuil d'essai de quantification (500 copies / mL) ont été déterminées. Cette analyse représente pour le statut virologique de tous les patients inscrits, y compris ceux qui ont été perdus de vue. Tous les patients qui ont arrêté de l'étude ou ont connu un événement clinique, et qui avaient des niveaux d'ARN du VIH d'au moins 500 copies / mL au moment de l'arrêt ou de l'événement clinique, ont été considérés comme des échecs aux points de temps ultérieurs. Les patients qui ont abandonné l'étude en raison d'un effet indésirable lié à la drogue ont été considérés comme ayant un taux d'ARN du VIH supérieurs ou égaux à 500 copies / mL à des points suivants à leur arrêt de temps, quelle que soit la charge virale au moment de l'expérience défavorable. Les patients qui ont arrêté pour d'autres raisons (par exemple contre-médicaments, demande du patient) ou qui vécu un événement clinique, et qui avait un taux d'ARN du VIH inférieur à 500 copies / mL au moment de l'arrêt ou de l'événement clinique, ne sont pas inclus dans l'analyse de la suite des points de temps. Quand un taux d'ARN du VIH a été absent à un point de temps donné alors que le patient était toujours suivie, si les niveaux d'ARN du VIH précédant immédiatement et suivant immédiatement la valeur manquante ont tous deux été mesurée à moins de 500 copies / mL, la valeur manquante a été supposé à moins de 500 copies / mL sinon la valeur manquante a été supposé être au moins 500 copies / mL. Dans cette analyse, le dénominateur à tout point de temps donné peut être composé à la fois des patients atteints de la détermination de la charge virale et réels des patients avec des valeurs imputées dans ce cadre, le dénominateur est appelé. binomiale intervalles de confiance 95 exacts ont été calculés en fonction de la proportion de patients qui contribue avec l'ARN du VIH inférieure à 500 copies / mL. Les associations entre les résultats des marqueurs de substitution et le risque de progression clinique ont été examinés à l'aide du sous-ensemble de patients avec des données pour les deux marqueurs de substitution à l'entrée dans l'étude et au moins un résultat post-randomisation. Quatre groupes ont été définis par quartiles des résultats de AUCMB marqueurs de substitution combinés: faible CD4 / élevé d'ARN du VIH, à faible CD4 / bas d'ARN du VIH, de CD4 / élevée d'ARN du VIH, de CD4 / bas d'ARN du VIH. Les estimations du temps de premier événement clinique ont été comparées graphiquement entre ces quartiles. Les quartiles étaient divisés sur le niveau de aucun changement net par rapport au départ. La sécurité a été évaluée par la totalisation des effets indésirables et des anomalies de laboratoire de traitement en prélevée. Tous les effets indésirables rapportés chez les patients pendant le traitement à l'étude ou dans les 14 jours après l'arrêt du traitement de l'étude ont été inclus dans l'analyse de sûreté. Les proportions de patients dans chaque groupe de traitement connaissent une expérience ou d'un laboratoire défavorable anomalie particulière ont été comparés par les pêcheurs __gVirt_NP_NN_NNPS<__ tests précis. Accumulation et Baseline Caractéristiques 996 patients ont été inclus dans l'étude entre Avril 1995 et Octobre 1996. Les caractéristiques de base pour tous les patients par groupe de traitement sont présentés dans le tableau 1. La majorité des patients étaient des hommes (72). Deux cent quatre-vingt femmes (28) ont été enrôlés dans l'étude. L'âge médian des patients était de 33 ans, allait de 18 à 67 ans au début de l'étude et étaient de race blanche (88), dans la majorité. Les patients ont été à peu près également répartis entre le nombre de cellules CD4 à deux couches, avec 46 des patients dans les 50 à 150 cellules / mm 3 strate. La cellule de CD4 médiane comptent sur tous les patients était 147,0 cellules / mm 3. La base globale sérum virale ARN viral médian était de 4,49 log 10 copies / mL (30,651 copies / mL). Le groupe de monothérapie indinavir avait un plus faible d'ARN du VIH au départ que les deux autres groupes de traitement. Tableau 1 Caractéristiques des patients à l'inclusion par groupe de traitement Fig. 4 - Les estimations de Kaplan-Meier de la proportion de patients n'atteignant pas le principal point de progression à l'événement du sida ou de décès de fin d'étude - par substitution quadrants marqueur de AUCMB. La proportion de patients présentant des effets indésirables cliniques était similaire dans tous les groupes de traitement. Les expériences cliniques indésirables les plus fréquents étaient les suivants: douleurs abdominales, fièvre, asthénie / fatigue, et un malaise. L'incidence de la néphrolithiase attribuable à l'indinavir était d'environ 8. Les proportions de patients atteints de néphrolithiase étaient 12 (40/332) dans le groupe indinavir plus zidovudine, 12 (40/332) dans le groupe indinavir et 4 (13/332) dans le groupe zidovudine. Dans l'ensemble, 122 (12) patients ont eu des expériences indésirables graves au cours du procès: 36 (11) dans le indinavir plus zidovudine groupe, 33 (10) dans le groupe indinavir et 53 (16) dans le groupe zidovudine. La plupart des événements indésirables graves ont été des événements cliniques ou des effets indésirables associés à des événements cliniques. Vingt-neuf (2,9) de 996 patients ont arrêté de façon permanente une partie ou la totalité de leur traitement à l'étude en raison d'effets indésirables cliniques ou de laboratoire avant un événement clinique. La proportion de patients dans le bras indinavir (3/332, 0,9) qui ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables a été statistiquement significativement moins (p0.0099, Fishers test exact) que soit dans le indinavir plus zidovudine bras (13/332, 4) ou le bras de la zidovudine (13/332, 4). Les proportions de patients ayant interrompu le traitement à l'étude dans les deux bras de zidovudine contenant ne sont pas statistiquement significativement différente. Cinq (0,5) de 996 patients ont abandonné l'étude en raison d'effets indésirables cliniques ou de laboratoire: 2/332 (0,6) dans le groupe indinavir plus zidovudine (en raison de maux de tête / nausées / vomissements, et exanthème), 1/332 (0,3) dans la groupe indinavir (en raison de la cryptococcose extrapulmonaire) et 2/332 (0,3) dans le groupe zidovudine (en raison de la diminution des neutrophiles, et des nausées / vomissements). Les résultats de laboratoire ont été évalués en utilisant les essais cliniques du SIDA Groupe de grade 3 définitions de la gravité 9. Les proportions de patients atteints d'hyperbilirubinémie (750 mg / dL) a eu lieu en 3.1 (10/321), 3,0 (10/329) et 4.2 (14 / 330) des patients du indinavir plus zidovudine, indinavir, et les groupes de zidovudine, respectivement. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes de traitement en ce qui concerne l'hyperglycémie (p0.590) et l'hypertriglycéridémie (p0.690). Cette étude démontre l'effet antirétroviral considérable de l'indinavir, seul et en association avec la zidovudine, par rapport à la zidovudine seule par le VIH-1 séropositifs patients naïfs de traitement dont la numération moyenne des cellules CD4 de 50 à 250 cellules / mm 3 par rapport à la progression vers un événement ou la mort définissant le SIDA. En outre, le bénéfice cohérente a été démontrée par rapport aux changements de base dans la numération des cellules CD4 et de l'ARN du VIH. Les réductions en pourcentage du danger pour l'indinavir plus zidovudine et les groupes indinavir par rapport au groupe zidovudine étaient 70 et 61, respectivement. Les deux groupes étaient statistiquement indinavir significativement différente de la zidovudine, mais pas de l'autre. La présence globale des événements était similaire à des données épidémiologiques disponibles concernant l'apparition du SIDA qui définissent les événements dans l'état de São Paulo, Brésil 29. Les patients traités par indinavir avaient subi des augmentations de taux de cellules CD4 au cours de l'étude. Les variations moyennes par rapport au départ nombre de cellules CD4 dans les groupes contenant indinavir-étaient statistiquement significativement plus élevée que pour le groupe de zidovudine, mais les groupes indinavir ne sont pas statistiquement différents les uns des autres. À la semaine 48, l'élévation médiane numération des cellules CD4 était de 100 cellules / mm 3 ci-dessus la ligne de base dans les deux groupes contenant indinavir. En analysant les changements dans le nombre de cellules CD4 et de l'ARN du VIH, un changement de trajectoire a été observée après 48 semaines dans le indinavir ainsi que des groupes de zidovudine et zidovudine. Ce changement peut être dû à l'addition de lamivudine, ou en raison de la censure de marqueur de substitution suivi après avoir connu un événement clinique DSMB confirmés. Le temps d'étude médian pour l'addition de lamivudine ou d'un placebo à la lamivudine était la Semaine 41. Une grande proportion de patients indinavir traités avait subi une diminution de l'ARN du VIH à 500 copies / mL ou des changements de base d'ARN du VIH. Au cours de la durée de l'étude, le groupe indinavir avait plus d'ARN du VIH suppression que le groupe zidovudine. Cependant, timepoints au plus tard, le changement de base pour l'ARN du VIH est similaire entre les groupes indinavir et zidovudine. Cette étude fournit une nouvelle confirmation de l'intérêt clinique des inhibiteurs de la protéase dans le traitement des patients infectés par le VIH 2,14,25,27. L'étude fournit également des informations sur la relation entre les changements dans le nombre de cellules CD4 et de l'ARN du VIH et la progression de la maladie. L'indinavir contenant des groupes les deux a diminué la progression de la maladie par rapport au groupe de contrôle de la zidovudine. L'indinavir contenant des groupes a montré un bénéfice similaire à l'égard de modifier la ligne de base dans le nombre de cellules CD4 mais indinavir plus zidovudine traitement a entraîné une statistiquement significativement plus baisse de l'ARN du VIH par rapport à indinavir seul. La différence entre la suppression de l'ARN du VIH dans les deux groupes contenant de l'indinavir a semblé être plus tard au timepoints bien que cette observation est compliquée par l'addition de lamivudine au groupe indinavir plus zidovudine. Cependant, la suppression de l'ARN du VIH au-dessous de 500 copies / mL a été clairement associée à une diminution du risque de progression de la maladie, en soutenant la valeur pronostique de l'ARN du VIH quantification précédemment démontré 5,15,17,20,22,24,26,32. Bien que l'étude démontre un bénéfice clinique de l'indinavir seul ou en combinaison avec de la zidovudine, des données récentes suggèrent que l'utilisation de l'indinavir en association avec d'autres agents antirétroviraux (de zidovudine plus lamivudine, stavudine et la didanosine, stavudine et lamivudine, l'éfavirenz) se traduit par une plus grande et plus durable l'activité antivirale ce qui entraînera probablement plus long terme 10,11,14,16,30 de bénéfice clinique. Dans l'ensemble, 14 des patients ont cessé de l'étude sans éprouver un événement clinique DSMB confirmés. Dans le groupe indinavir plus zidovudine, 17 des patients ont arrêté, par rapport à 11 des patients dans le bras indinavir, et 13 dans le bras de zidovudine. Le taux d'abandon le plus élevé a eu lieu dans le groupe avec les réponses numériquement supérieures de marqueurs de substitution. Ce fut une préoccupation parce que la perte de différentiel potentiel des patients qui ne faisaient pas bien d'un biais spécifique pourrait groupe de traitement, les résultats finaux de l'étude. Par conséquent, des tentatives ont été faites pour obtenir un statut de suivi sur les patients qui ont arrêté de l'étude. En fin de compte, la survie et la progression information était disponible pour 95 de tous les patients inscrits. Les analyses, y compris ces informations de suivi supplémentaires ont indiqué que les abandons de patients n'a pas affecté les conclusions de l'étude primaire. Cette étude démontre clairement l'efficacité marquée clinique et la tolérabilité générale de l'indinavir, seul ou en association avec la zidovudine, chez les patients infectés par le VIH naïfs de traitement avec des degrés modérés d'immunosuppression. Bien que l'étude a été lancée avant la démonstration de la puissance de la thérapie combinée, l'étude a été modifiée pour tenir compte de la norme actuelle de soins. améliorations profondes et durables dans le nombre de cellules CD4 et la charge virale ont également été démontrées. En raison de la grande taille de l'échantillon et le suivi à long terme, cette étude permet une occasion unique d'explorer les associations entre les changements de marqueurs de substitution et les résultats cliniques. Cette étude montre que la combinaison favorable nombre de cellules CD4 et les changements de l'ARN du VIH sont associés à une diminution du risque de progression de la maladie VIH. À une époque où les progrès dans le traitement de l'infection par le VIH et la prévention des infections opportunistes ont compliqué la conduite des essais finaux cliniques, les résultats de cette étude confirment l'utilité de substitution des réponses marqueurs à long terme dans l'évaluation des schémas de traitement antirétroviral. Estudo duplo-cego, randmico comparando indinavir, zidovudine e indinavir Mais zidovudine na terapia anti-rétroviral de indivduos VIH sem tratamento antérieure, com contagem de clulas CD4 Entre 50 e 250 / mm 3 Foi demonstrado Que o tratamento com indinavir resulta em Importante Reduo da carga viral e aumentos das clulas CD4 em pacientes Infectados pelo VIH. Foi realizado um estudo duplo-cego, randmico para avaliar un eficcia do indinavir isoladamente (800 mg cada 8h), zidovudine isoladamente (200 mg cada 8h) OÜ un combinao, par avaliar un progresso para sida. Foram distribuidos para tratamento 996 pacientes Virgens de tratamento antirétrovirale, com contagens de CD4 Entre 50 e 250 clulas / mm 3. Durante o estudo, o protocolo foi modificado para adicionar lamivudina aos Braos Contendo zidovudine. O 0.0001). Aps uma mediana de Seguiment de 52 semanas (Chegando a 99 semanas), comme redues percentuais nas ocorrncias para indinavirzidovudina e indinavir, Comparado com zidovudine foram de 70 e 61, respectivamente. na medida de Redues faire l'ARN viral e aumentos nas contagens de CD4 tambm foram observadas nos grupos Contendo indinavir, em relao ao da zidovudine. Un e ARN nas melhora clulas CD4 virale foram ambas Associadas un risco reduzido de progresso da doena. Os TRS tratamentos foram geralmente bem tolerados. Données et Safety Monitoring Board - Richard J. Whitley (président), Marcos Boulos, Henry Masur, Gabriel Loup Oselka, Anastasios A. Tsiatis Nous tenons à remercier les contributions de Gary B. Calandra vers la planification et à l'initiation de l'étude. Nous remercions également les collaborateurs de Fleury Laboratories: Celso F. H. Granato, Lindalva P. Feitosa, Neuza K. Kussagari, Maria Celia Oliveira, et les personnes qui se sont inscrits dans le procès. 1. Directives BRITISH ASSOCIATION VIH pour le traitement antirétroviral du VIH séropositifs individus. Comité BHIVA Directives de coordination. Lancet. 349: 1086-1092, 1997. 2. CAMERON, D. W. HEATH-Chiozzi, M. Danner, S. C. et al. 3. CARPENTER, C. C.J. FISCHL, M. A. HAMMER, S. M. et al. - Le traitement antirétroviral pour l'infection à VIH en 1997: recommandations mises à jour du panneau International AIDS Society USA. J. Amer. med. Cul. 277. 1962-1969, 1997. 4. CDC 1993 révisé système de classification de l'infection par le VIH et élargi la définition des cas de surveillance du SIDA chez les adolescents et les adultes. M. M.W. R. . 41 (RR 17) 18 Décembre, 1992. 5. COOMBS, R. W. WELLES, S. L. 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