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PatientenInfoService - Informationen fr Patienten 1. Was ist Atacand PLUS und wofr wird es angewendet Der Name ist Ihres Arzneimittels Atacand PLUS. Es wird angewendet, um Hohen Blutdruck (Hypertonie) bei Erwachsenen Patienten zu behandeln. Es beinhaltet zwei Wirkstoffe: candésartan und hydrochlorothiazide. arbeiten Diese zusammen, um Ihren Blutdruck zu senken. Candésartan Gehrt zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten genannt werden. Es entspannt und erweitert Ihre Blutgefe. Dies hilft, Ihren Blutdruck zu senken. Hydrochlorothiazide Gehrt zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die Diuretika (Entwsserungstabletten) genannt werden. Es hilft Ihrem Krper, Wasser und wie Salze Natrium ber den Urin zu beseitigen. Dies hilft, Ihren Blutdruck zu senken. Ihr Arzt kann Atacand PLUS verschreiben, wenn Ihr Blutdruck durch candésartan oder hydrochlorothiazide alleine nicht richtig kontrolliert werden konnte. 3. Wie ist Atacand PLUS einzunehmen Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder nach Apotheker, wenn Sie sich nicht sicher sind. Es ist wichtig, Atacand PLUS einzunehmen jeden Tag. Die empfohlene Dosis von Atacand PLUS ist eine Tablette einmal am Tag. Schlucken Sie die Tablette mit einem Schluck Wasser. Versuchen Sie die jeden Tag Tablette einzunehmen zur gleichen de Zeit. Dies wird Ihnen helfen, sich daran zu erinnern, sie zu nehmen. Wenn Sie eine grere Menge von Atacand PLUS eingenommen haben, als Sie sollten Wenn Sie eine grere Menge von Atacand PLUS eingenommen haben, le wurde als Ihnen von Ihrem Arzt, Wenden Sie sich Bitte umgehend un einen Arzt oder Apotheker, um Rat zu erhalten. Wenn Sie die Einnahme von Atacand PLUS vergessen haben Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, um eine vergessene Tabletteneinnahme nachzuholen. Nehmen Sie die Nchste Dosis einfach wie ein Blich. Wenn Sie die Einnahme von Atacand PLUS Abbrechen Wenn Sie die Einnahme von Atacand PLUS abbrechen, kann Ihr Blutdruck erneut ansteigen. Brechen Sie die daher Einnahme von Atacand PLUS nicht ab, ohne zuerst mit Ihrem Arzt zu sprechen. Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, Wenden Sie sich un Arzt Ihren oder Apotheker. 4. Welche Nebenwirkungen sind alle mglich Wie kann auch Arzneimittel dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem Auftreten mssen. Wichtig ist, dass Sie sich dieser mglichen Nebenwirkungen bewusst sind. Einige der Nebenwirkungen von Atacand PLUS werden durch candésartan und einige durch hydrochlorothiazide hervorgerufen. Nehmen Sie Atacand PLUS nicht weiter ein und suchen Sie umgehend rztliche Hilfe auf, wenn Sie eine der folgenden allergischen Reaktionen haben: Schwierigkeiten beim Atmen mit oder ohne Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge und / oder Rachen. Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge und / oder Rachen, die mglicherweise Schwierigkeiten beim Schlucken verursachen kann. starker Juckreiz der Haut (mit Schwellungen). Atacand PLUS kann zu einer Verminderung der Anzahl der Weien Blutkrperchen fhren. Ihre Widerstandsfhigkeit gegenber Infektionen kann verringert sein, und Sie bemerken mglicherweise Mdigkeit, eine Infektion oder Fieber. Chutes meurt auftritt, Wenden Sie sich un Arzt Ihren. Mglicherweise wird Ihr Arzt gelegentlich Blutuntersuchungen durchfhren, um zu berprfen, ob Atacand PLUS einen Einfluss auf Ihr Blut hatte (Agranulozytose). Andere mgliche Nebenwirkungen beinhalten: Hufig (betrifft 1 bis 10 Anwender von 100) Vernderungen bei Blutuntersuchungsergebnissen: Eine erniedrigte Menge un Natrium dans Ihrem Blut. Dans schweren Fllen bemerken Sie mglicherweise Schwche, Energiemangel oder Muskelkrmpfe. - Eine erhhte oder erniedrigte Menge un Kalium dans Ihrem Blut, besonders wenn Sie bereits Nierenprobleme oder eine Herzleistungsschwche haben. Dans schweren Fllen bemerken Sie mglicherweise Mdigkeit, Schwche, unregelmigen Herzschlag oder ein Kribbeln (Ameisenlaufen). - Eine erhhte Menge un Cholesterin, Zucker oder Harnsure dans Ihrem Blut. Zucker dans Ihrem Urin. Schwindel / Drehgefhl oder Schwche. Gelegentlich (als weniger de Betrifft 1 Anwender von 100) Niedriger Blutdruck. Dieser kann bei Ihnen ein Gefhl von Ohnmacht oder Schwindel hervorrufen. Appetitverlust, Durchfall, Verstopfung, Magenreizung. Hautausschlag, beuliger Ausschlag (Nesselsucht), Ausschlag hervorgerufen durch Empfindlichkeit gegenber Sonnenlicht. Selten (betrifft als weniger 1 Anwender von 1000) Gelbsucht (Gelbfrbung der Haut oder des Weien im Auge). Chutes meurt bei Ihnen zutrifft, informieren Sie Ihren Arzt unverzglich. Beeinflussung Ihrer Nierenfunktion, besonders wenn Sie Nierenprobleme oder eine Herzleistungsschwche haben. Schwierigkeiten beim Schlafen, Dépression, Unruhe. Kribbeln oder Jucken dans Ihren Armen oder Beinen. Verschwommenes Sehen ber eine kurze Zeit. Atemschwierigkeiten (einschlielich Lungenentzndung und Flssigkeit in den Lungen). Hohe Temperatur (Fieber). Entzndung der Bauchspeicheldrse. Dies verursacht mittlelschwere bis starke Schmerzen im Magen. Schdigung von Blutgefen, die rote oder violette Punkte in der Haut hervorruft. Eine Abnahme Ihrer roten oder Weien Blutkrperchen oder Blutplttchen. Mglicherweise bemerken Sie Mdigkeit, eine Infektion, Fieber oder leichtere Blutergussbildung. Einen erheblichen, sich rasch entwickelnden Hautausschlag, mit Blschenbildung oder der Schlen Haut und mglicherweise Blschenbildung im Mund. Sehr selten (betrifft weniger als 1 Anwender von 10 000) Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge und / oder Rachen. Rckenschmerzen, Schmerzen dans Gelenken und Muskeln. Vernderungen Ihrer Leberfunktion, einschlielich Leberentzndung (hépatite). Sie bemerken mglicherweise Mdigkeit, eine Gelbfrbung Ihrer Haut und des Weien im Auge sowie grippehnliche Beschwerden. Nicht bekannt (Hufigkeit auf Grundlage der verfgbaren Daten nicht abschtzbar) Pltzlich auftretende Kurzsichtigkeit. Pltzlich auftretende Augenschmerzen (akutes Engwinkelglaukom). Systemischer und kutaner Lupus érythémateux (allergische Erkrankung, die Fieber, Gelenkschmerzen, Hautausschlag einschlielich Rtung, Blschenbildung, Schlen der Haut und Kntchenbildung verursacht). Meldung von Nebenwirkungen Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, Wenden Sie sich un Arzt Ihren oder Apotheker. Dies auch doré fr Nebenwirkungen, die nicht in sind dieser Packungsbeilage. Sie knnen Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut fr Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg Kiesinger-Allee-3, D-53175 Bonn, Site Web: www. bfarm. de anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, knnen Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen ber die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfgung gestellt werden.

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Diovan HCT (valsartan / hydrochlorothiazide) - Description et pharmacologie clinique DESCRIPTION Diovan HCT (valsartan et hydrochlorothiazide, USP) est une combinaison de valsartan, un, angiotensine spécifique II antagoniste des récepteurs actifs par voie orale (ARB) agissant sur le sous-type de récepteur AT 1 et hydrochlorothiazide un diurétique. Valsartan, une molécule non peptidique, est chimiquement décrit comme le N - (1-oxopentyl) - N -2- (1-H-tétrazol-5-yl) 1,1-diphényl-4-yl-méthyl-L-valine. Sa formule empirique est C 24 H 29 N 5 O 3. son poids moléculaire est 435.5, et sa formule structurelle est Valsartan est un blanc à poudre fine pratiquement blanche. Il est soluble dans l'éthanol et le méthanol et légèrement soluble dans l'eau. Hydrochlorothiazide USP est un blanc, ou pratiquement blanche, pratiquement inodore, poudre cristalline. Il est peu soluble dans l'eau, librement soluble dans une solution d'hydroxyde de sodium, le n-butylamine, dans le diméthylformamide et peu soluble dans le methanol et insoluble dans l'éther, le chloroforme, et des acides minéraux dilués. L'hydrochlorothiazide est chimiquement décrit comme 6-chloro-3,4-dihydro-2 H -1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxyde. L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Sa formule empirique est C 7 H 8 ClN 3 O 4 S 2. son poids moléculaire est de 297,73, et sa formule développée est comprimés HCT Diovan sont formulées pour une administration par voie orale pour contenir le valsartan et d'hydrochlorothiazide, USP 80 / 12,5 mg, 160 / 12,5 mg, 160/25 mg, 320 / 12,5 mg et 320/25 mg . Les ingrédients inactifs des comprimés sont le dioxyde de silicium colloïdal, crospovidone, hydroxypropylcellulose, oxyde de fer, stéarate de magnésium, la cellulose microcristalline, le polyethylene glycol, le talc et le dioxyde de titane. CLINIQUE Mécanisme d'Action Angiotensin II est formé à partir de l'angiotensine I dans une réaction catalysée par l'enzyme de conversion (ACE, kininase II). L'angiotensine II est l'agent hypertenseur principal du système rénine-angiotensine, avec des effets qui incluent une vasoconstriction, une stimulation de la synthèse et la libération d'aldostérone, la stimulation cardiaque, et la réabsorption rénale du sodium. Valsartan bloque la vasoconstriction et de sécrétion d'aldostérone effets de l'angiotensine II en bloquant sélectivement la liaison de l'angiotensine II au récepteur AT 1 dans de nombreux tissus, comme le muscle lisse vasculaire et la glande surrénale. Son action est donc indépendante des voies pour la synthèse de l'angiotensine II. Il y a aussi un récepteur AT2 dans de nombreux tissus, mais on ne sait pas 2 d'être associée à l'homéostasie cardio-vasculaire. Valsartan a beaucoup plus d'affinité (environ 20.000 fois) pour le récepteur AT 1 que pour le récepteur AT 2. Le métabolite principal du valsartan est essentiellement inactif ayant une affinité pour le récepteur AT 1 autour de celui qui 200ème de valsartan lui-même. Le blocage du système rénine-angiotensine avec des inhibiteurs de l'ECA, qui inhibent la biosynthèse de l'angiotensine II de l'angiotensine I, est largement utilisé dans le traitement de l'hypertension. inhibiteurs de l'ECA inhibent également la dégradation de la bradykinine, une réaction aussi catalysée par l'ECA. Parce que le valsartan n'inhibe pas l'ECA (kininase II), il n'a aucune incidence sur la réponse à la bradykinine. Que cette différence a une pertinence clinique est pas encore connue. Le valsartan ne se lie pas à bloquer ou d'autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques connus pour être important dans la régulation cardiovasculaire. Blocus du récepteur de l'angiotensine II inhibe la rétroaction de régulation négative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine, mais II taux circulants l'augmentation de l'activité et de l'angiotensine rénine plasmatique résultant ne dépasse pas l'effet du valsartan sur la pression artérielle. L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Thiazidiques agissent sur les mécanismes tubulaires rénaux de réabsorption des électrolytes, augmentant directement l'excrétion de sodium et de chlorure dans des quantités approximativement équivalentes. Indirectement, l'action diurétique de l'hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique, entraînant une augmentation de l'activité rénine plasmatique, augmentation de la sécrétion d'aldostérone, une augmentation de la perte urinaire de potassium, et diminution de la kaliémie. Le lien rénine-aldostérone est médiée par l'angiotensine II, donc coadministration d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II tend à inverser la perte de potassium associée à ces diurétiques. Le mécanisme de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques est inconnue. Pharmacodynamique Valsartan: Valsartan inhibe l'effet hypertenseur de l'angiotensine II perfusions. Une dose orale de 80 mg inhibe l'effet pressor d'environ 80 à pic avec environ 30 inhibition persistante pendant 24 heures. Aucune information sur l'effet de doses plus importantes est disponible. Suppression de la rétroaction négative de l'angiotensine II provoque un 2 à 3 fois montée en rénine plasmatique et l'augmentation conséquente de la concentration plasmatique de l'angiotensine II chez les patients hypertendus. diminutions minimes de l'aldostérone plasmatique ont été observées après l'administration de valsartan très peu d'effet sur le taux de potassium sérique a été observée. Dans les études à doses multiples chez les patients hypertendus présentant une insuffisance et les patients souffrant d'hypertension rénovasculaire rénale stable, le valsartan a eu aucun effet cliniquement significatif sur le taux de filtration glomérulaire, la fraction de filtration, clairance de la créatinine ou du débit plasmatique rénal. Dans les études à doses multiples chez des patients hypertendus, valsartan n'a eu aucun effet notable sur le cholestérol total, les triglycérides à jeun, le jeûne du sérum glucose, ou de l'acide urique. Hydrochlorothiazide. Après administration orale de hydrochlorothiazide, la diurèse commence dans les 2 heures, pics dans environ 4 heures et dure environ 6 à 12 heures. Pharmacokinetics Valsartan: Valsartan pic de concentration plasmatique est atteint 2 à 4 heures après l'administration. Valsartan montre la cinétique de décroissance bi-exponentielle après l'administration par voie intraveineuse, avec une demi-vie d'élimination moyenne d'environ 6 heures. La biodisponibilité absolue de la formulation de capsule est d'environ 25 (gamme 10-35). L'alimentation diminue l'exposition (mesurée par l'ASC) au valsartan d'environ 40 et le pic de concentration plasmatique (Cmax) d'environ 50. ASC et C max des valeurs d'augmentation de valsartan approximativement linéairement avec l'augmentation de la dose sur la gamme de dosage clinique. Valsartan n'accumule pas sensiblement dans le plasma après administration répétée. Hydrochlorothiazide: Les diurétiques thiazidiques sont éliminés par le rein, avec une demi-vie terminale de 5-15 heures. Gériatrique: l'exposition (mesurée par l'ASC) au valsartan est plus élevé de 70 et la demi-vie est plus longue de 35 chez les personnes âgées que chez les jeunes. Aucun ajustement posologique est nécessaire voir le Dosage et l'administration (2. 1). Sexe: Pharmacokinetics de valsartan ne diffèrent pas significativement entre les mâles et les femelles. Race: Les différences pharmacocinétiques dues à la race n'a pas été étudiée. Insuffisance rénale: Il n'y a pas de corrélation apparente entre la fonction rénale (mesurée par la clairance de la créatinine) et l'exposition (mesurée par l'ASC) au valsartan chez les patients présentant différents degrés d'insuffisance rénale. Par conséquent, l'ajustement de la dose est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance grave de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 10 mL / min). Le valsartan est pas éliminé du plasma par hémodialyse. Dans le cas de la maladie rénale sévère, faire preuve de prudence avec le dosage de valsartan voir Posologie et administration (2. 1). Dans une étude de patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine moyenne de 19 mL / min), la demi-vie d'élimination hydrochlorothiazide a été portée à 21 heures. Insuffisance hépatique: En moyenne, les patients atteints de maladie hépatique chronique légère à modérée ont deux fois l'exposition (mesurée par les valeurs d'AUC) au valsartan des volontaires sains (appariés selon l'âge, le sexe et le poids). En général, aucune adaptation posologique est nécessaire chez les patients présentant une maladie hépatique légère à modérée. Des précautions doivent être prises chez les patients présentant une maladie hépatique voir Posologie et administration (2. 1). Valsartan: Le volume permanent de distribution de valsartan après administration intraveineuse est faible (17 L), ce qui indique que le valsartan ne distribue pas dans les tissus. Valsartan est fortement lié aux protéines sériques (95), essentiellement à l'albumine sérique. Hydrochlorothiazide: L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique et est excrété dans le lait maternel. Valsartan: Le principal métabolite, représentant environ 9 de dose, est valéryle 4-hydroxy valsartan. Dans des études de métabolisme in vitro impliquant des enzymes CYP450 recombinant a indiqué que l'isoenzyme CYP2C9 est responsable de la formation de valéryle-4-hydroxy valsartan. Valsartan n'inhibe pas CYP 450 isoenzymes à des concentrations cliniquement pertinentes. CYP 450 interaction médicamenteuse à médiation entre le valsartan et les médicaments co-administrés sont peu probable en raison de la faible étendue du métabolisme. Hydrochlorothiazide: Is not métabolisé. Valsartan: Valsartan, lorsqu'elle est administrée en solution orale, est principalement récupéré dans les fèces (environ 83 de la dose) et l'urine (environ 13 de la dose). La reprise est principalement sous forme inchangée, avec seulement environ 20 de dose récupérée sous forme de métabolites. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique de valsartan est d'environ 2 L / h et sa clairance rénale est de 0,62 L / h (environ 30 de la clairance totale). Hydrochlorothiazide. L'hydrochlorothiazide est pas métabolisé mais est éliminé rapidement par le rein. Au moins 61 de la dose orale est éliminée sous forme inchangée dans les 24 heures. La demi-vie d'élimination est comprise entre 5,8 et 18,9 heures. NONCLINIQUE TOXICOLOGIE Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité Valsartan - Hydrochlorothiazide: Non cancérogène, mutagène ou les études de fertilité ont été menées avec la combinaison de valsartan et hydrochlorothiazide. Cependant, ces études ont été menées pour valsartan ainsi que l'hydrochlorothiazide seul. Sur la base de la sécurité précliniques et des études pharmacocinétiques chez l'humain, il n'y a aucune indication de toute interaction négative entre le valsartan et d'hydrochlorothiazide. Valsartan: Il n'y avait aucune preuve de cancérogénicité lorsque valsartan a été administré dans le régime alimentaire à des souris et des rats pendant jusqu'à 2 ans à des doses allant jusqu'à 160 et 200 mg / kg / jour, respectivement. Ces doses chez les souris et les rats sont environ 2,6 et 6 fois, respectivement, la dose humaine recommandée maximum sur une base mg / m 2. (Les calculs supposent une dose orale de 320 mg / jour et un patient de 60 kg.) Des essais de mutagénicité n'a révélé aucun effet lié au valsartan au gène ou au niveau du chromosome. Ces essais comprenaient des tests de mutagénicité bactérienne avec Salmonella (Ames) et E. coli un test de mutation génique avec des cellules V79 de hamster chinois un test cytogénétique avec hamster chinois des cellules ovariennes et un test de micronoyau de rat. Valsartan n'a eu aucun effet indésirable sur les performances de reproduction des rats mâles ou femelles à des doses orales allant jusqu'à 200 mg / kg / jour. Cette dose est environ 6 fois la dose humaine maximale recommandée sur une base mg / m 2. (Les calculs supposent une dose orale de 320 mg / jour et un patient de 60 kg.) Hydrochlorothiazide: études d'alimentation de deux ans chez les souris et les rats conduits sous les auspices du National Toxicology Program (NTP) ont découvert aucune preuve d'un potentiel cancérogène de hydrochlorothiazide chez les souris femelles (à des doses allant jusqu'à environ 600 mg / kg / jour) ou de rats mâles et femelles (à des doses allant jusqu'à environ 100 mg / kg / jour). Le NTP, cependant, a trouvé des preuves équivoques pour hépatocancérogénicité chez les souris mâles. Hydrochlorothiazide n'a pas été génotoxique in vitro dans Ames mutagenicity l'essai de Salmonella Typhimurium souches TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 et TA 1538 et dans le test ovariennes de hamster chinois (CHO) pour les aberrations chromosomiques, ou in vivo dans des essais en utilisant souris chromosomes de cellules germinales, chinois chromosomes de moelle osseuse de hamster, et le gène Drosophila liée au sexe trait mortel récessif. Des résultats positifs ont été obtenus uniquement dans le in vitro CHO échange de chromatides sœurs (clastogénicité) et Mouse Lymphoma Cell (mutagenicity) les essais, en utilisant des concentrations de hydrochlorothiazide 43-1300 mcgm / mL, et dans l'essai non-disjonction Aspergillus Nidulans à une concentration non précisée. Hydrochlorothiazide avait aucun effet néfaste sur la fertilité des souris et des rats des deux sexes dans les études, dans laquelle ont été exposées ces espèces, par l'intermédiaire de leur régime alimentaire, à des doses allant jusqu'à 100 et 4 mg / kg, respectivement, avant l'accouplement et pendant la gestation. Ces doses de hydrochlorothiazide chez les souris et les rats représentent 19 et 1,5 fois, respectivement, la dose humaine recommandée maximum sur une base mg / m 2. (Les calculs supposent une dose orale de 25 mg / jour et un patient de 60 kg.) Toxicité pour le développement des études Valsartan-hydrochlorothiazide: Il n'y avait aucun signe de tératogénicité chez la souris, les rats, les lapins traités par voie orale avec valsartan à des doses allant jusqu'à 600, 100 et 10 mg / kg / jour, respectivement, en association avec l'hydrochlorothiazide à des doses allant jusqu'à 188, 31 et 3 mg / kg / jour. Ces doses non tératogènes chez les souris, les rats et les lapins, respectivement, représentent 9, 3,5 et 0,5 fois la dose maximale recommandée chez l'humain (MRHD) de valsartan et 38, 13 et 2 fois le MRHD de hydrochlorothiazide sur une base mg / m 2. (Les calculs supposent une dose orale de 320 mg / jour valsartan en association avec 25 mg / jour hydrochlorothiazide et un patient de 60 kg.) Foetotoxicité a été observée en association avec la toxicité maternelle chez le rat et le lapin à des doses de valsartan de 63 et 3 mg / kg /journée. Foetotoxicité chez le rat a été considérée comme étant liée à une diminution du poids fœtal et comprenait des variations fœtales de sternèbres, des vertèbres, des côtes et / ou papille rénale. Foetotoxicité chez les lapins inclus un nombre accru de résorptions tardives avec des augmentations qui en résultent dans résorption complète, les pertes post-implantation et le nombre de fœtus vivants a diminué. Les doses d'effets indésirables n'observés chez les souris, les rats et les lapins pour valsartan étaient 600, 100 et 3 mg / kg / jour, respectivement, en combinaison avec des doses hydrochlorothiazide de 188, 31 et 1 mg / kg / jour. Ces aucune dose d'effet indésirables chez les souris, les rats et les lapins, respectivement, représentent 9, 3 et 0,18 fois le MRHD de valsartan et 38, 13 et 0,5 fois le MRHD de l'hydrochlorothiazide sur une base mg / m 2. (Les calculs supposent une dose orale de 320 mg / jour valsartan en association avec 25 mg / jour d'hydrochlorothiazide et un patient de 60 kg.) Valsartan: Aucun effet tératogène n'a été observé lorsque le valsartan a été administré à des souris enceintes et les rats à des doses orales allant jusqu'à 600 mg / kg / jour et les lapins enceintes aux doses orales allant jusqu'à 10 mg / kg / jour. Cependant, une diminution significative du poids fœtal, le poids de naissance de chiot, le taux de survie des petits et légers retards dans les étapes du développement ont été observés dans les études où des rats parentaux ont été traités par le valsartan à orale, toxiques pour la mère (réduction du gain de poids corporel et la consommation alimentaire) doses de 600 mg / kg / jour pendant l'organogenèse ou fin de la gestation et la lactation. Chez le lapin, la foetotoxicité (à savoir résorptions, la perte de la litière, les avortements, et le faible poids corporel) associés à une toxicité maternelle (mortalité) a été observée à des doses de 5 et 10 mg / kg / jour. Les pas de doses sans effet nocif observé de 600, 200 et 2 mg / kg / jour chez les souris, les rats et les lapins représentent 9, 6 et 0,1 fois, respectivement, la dose humaine recommandée maximum sur une base mg / m 2. (Les calculs supposent une dose orale de 320 mg / jour et un patient de 60 kg.) Hydrochlorothiazide: Sous les auspices du National Toxicology Program, les souris enceintes et les rats qui ont reçu hydrochlorothiazide par gavage à des doses allant jusqu'à 3000 et 1000 mg / kg / jour, respectivement, les jours de gestation 6 à 15 n'a montré aucun signe de tératogénicité. Ces doses d'hydrochlorothiazide chez les souris et les rats représentent 608 et 405 fois, respectivement, la dose humaine recommandée maximum sur une base mg / m 2. (Les calculs supposent une dose orale de 25 mg / jour et un patient de 60 kg.) ÉTUDES CLINIQUES Hypertension Valsartan - Hydrochlorothiazide: Dans les essais cliniques contrôlés, y compris plus de 7600 patients, 4372 patients ont été exposés à valsartan (80, 160 et 320 mg) et hydrochlorothiazide concomitante (12,5 et 25 mg). Deux essais factoriels comparé diverses combinaisons de 80 / 12,5 mg, 80/25 mg, 160 / 12,5 mg, 160/25 mg, 320 / 12,5 mg et 320/25 mg avec leurs composants et placebo respectifs. La combinaison de valsartan et hydrochlorothiazide a entraîné une diminution additives du placebo ajusté systolique et la pression diastolique au creux de 14-21 / 8-11 mmHg à 80 / 12,5 mg à 320/25 mg, comparativement à 7-10 / 4-5 mmHg pour valsartan 80 mg à 320 mg et 5-11 / 2-5 mmHg pour l'hydrochlorothiazide 12,5 mg à 25 mg, seul. Trois autres essais contrôlés ont étudié l'ajout d'hydrochlorothiazide aux patients qui ne répondent pas de manière adéquate au valsartan 80 mg à 320 mg valsartan, ont abouti à la baisse supplémentaire de la pression systolique et la pression diastolique d'environ 4-12 / 2-5 mmHg. L'effet antihypertenseur maximal a été atteint 4 semaines après le début du traitement, le premier point de temps au cours de laquelle la pression artérielle a été mesurée dans ces essais. Dans les études de suivi à long terme (sans contrôle placebo) l'effet de la combinaison de valsartan et hydrochlorothiazide semble être maintenu jusqu'à deux ans. L'effet antihypertenseur est indépendante de l'âge ou le sexe. La réponse globale à la combinaison était similaire pour les patients non-noirs noir et. Il n'y avait pratiquement pas de changement de la fréquence cardiaque chez les patients traités avec la combinaison de valsartan et d'hydrochlorothiazide dans des essais contrôlés. Valsartan: Les effets antihypertenseurs de valsartan ont été démontrés principalement dans 7 contrôlée par placebo, 4 à des essais de 12 semaines (un chez les patients de plus de 65) de doses de 10 à 320 mg / jour chez les patients atteints de référence tension artérielle diastolique de 95-115 . Les études ont permis de comparer des régimes une fois par jour et deux fois par jour de 160 mg comparaison / jour du pic et la comparaison des effets auge (en données regroupées) de la réponse selon le sexe, l'âge et la race et l'évaluation des effets cumulatifs de l'hydrochlorothiazide. L'administration de valsartan à des patients atteints d'hypertension artérielle essentielle à une réduction significative de la séance, supination et debout systolique et la pression artérielle diastolique, généralement avec peu ou pas de changement orthostatique. Dans la plupart des patients, après administration d'une dose unique par voie orale, l'effet antihypertenseur a lieu à environ 2 heures, et une réduction maximale de la pression artérielle est obtenue en 6 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant 24 heures après l'administration, mais il y a une diminution de l'effet maximal à des doses plus faibles (40 mg) reflétant vraisemblablement la perte de l'inhibition de l'angiotensine II. À des doses plus élevées, cependant (160 mg), il y a peu de différence dans le pic et les creux. Pendant l'administration répétée, la réduction de la pression artérielle avec toute dose est substantiellement présent dans les 2 semaines, et la réduction maximale est généralement atteinte après 4 semaines. Dans les études de suivi à long terme (sans contrôle placebo) l'effet de valsartan semblait être maintenu jusqu'à deux ans. L'effet antihypertenseur est indépendante de l'âge, le sexe ou la race. Cette dernière constatation en ce qui concerne la race est basée sur des données regroupées et doit être considérée avec prudence, parce que les médicaments antihypertenseurs qui affectent le système rénine-angiotensine (qui est, les inhibiteurs de l'ECA et l'angiotensine bloquants II) ont généralement été jugée moins efficace en basse-rénine hypertenseurs (souvent les Noirs) que chez les hypertendus à haut rénine (souvent Blancs). En gestion commune, des essais randomisés, contrôlés de Diovan qui comprenait un total de 140 Noirs et 830 Blancs, valsartan et un contrôle inhibiteur de l'ECA étaient généralement au moins aussi efficace chez les Noirs que les Blancs. L'explication de cette différence de résultats antérieurs est incertaine. Le retrait brusque de valsartan n'a pas été associée à une augmentation rapide de la pression artérielle. Les 7 études de valsartan en monothérapie inclus plus de 2000 patients randomisés à différentes doses de valsartan et environ 800 patients randomisés au placebo. Les doses inférieures à 80 mg étaient pas toujours distingués de ceux d'un placebo à la dépression, mais des doses de 80, 160 et 320 mg diminue liées à la dose produite dans systolique et la pression artérielle diastolique, avec la différence par rapport au placebo d'environ 6-9 / 3-5 mmHg à 80-160 mg et 9/6 mmHg à 320 mg. Les patients présentant une réponse inadéquate à 80 mg une fois par jour ont été titrés soit 160 mg une fois par jour ou 80 mg deux fois par jour, ce qui a entraîné une réponse comparable dans les deux groupes. Dans une autre étude de 4 semaines, 1876 patients randomisés pour valsartan 320 mg une fois par jour a eu une réduction de la pression artérielle incrémental 3/1 mmHg plus bas que fait 1900 patients randomisés pour valsartan 160 mg une fois par jour. Dans les essais contrôlés, l'effet antihypertenseur d'une fois par jour valsartan 80 mg était semblable à celle d'une fois par jour énalapril 20 mg une fois par jour ou 10 mg de lisinopril. Il n'y avait pratiquement pas de changement de la fréquence cardiaque chez les patients traités par le valsartan dans des essais contrôlés. T herapy initiale - Hypertension L'innocuité et l'efficacité de Diovan HCT comme traitement initial pour les patients souffrant d'hypertension sévère (définie comme une diastolique assis pression artérielle 140 mmHg hors tout de thérapie antihypertensive) a été étudiée dans une étude multicentrique de 6 semaines, étude randomisée, en double aveugle . Les patients ont été randomisés pour recevoir soit Diovan HCT (valsartan et hydrochlorothiazide 160 / 12,5 mg une fois par jour) ou au valsartan (160 mg une fois par jour) et suivi de la réponse de la pression sanguine. Les patients étaient de force titré à intervalles de 2 semaines. Les patients sous thérapie combinée ont ensuite été titrés à 160/25 mg, suivie de 320/25 mg de valsartan / hydrochlorothiazide. Les patients sous monothérapie ont ensuite été titrés à 320 mg de valsartan suivie d'un titrage à 320 mg de valsartan pour maintenir le store. L'étude randomisée 608 patients, dont 261 (43) femmes, 147 (24) Noirs, et 75 (12) de 65 ans. La pression artérielle moyenne au départ pour la population totale était 168/112 mmHg. L'âge moyen était de 52 ans. Après 4 semaines de traitement, la réduction de la tension systolique et la pression artérielle diastolique étaient 9/5 mmHg plus grand dans le groupe traité avec Diovan HCT par rapport au valsartan. Des tendances similaires ont été observés lorsque les patients ont été regroupés selon le sexe, la race ou l'âge.

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Chloroquine 154

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Protection vasculaire par chloroquine pendant le traitement des tumeurs cérébrales avec Tf-CRM107 Naoshi Hagihara. Stuart Walbridge. Alan W. Olson. Edward H. Oldfield. et de l'Institut Richard J. Youle 1 Biochimie et Sections cliniques, Direction Neurologie chirurgicale, l'Institut national des troubles neurologiques et des maladies NHSWEHORJY et in Vivo Research Center RMN national des troubles neurologiques et des maladies AWO, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland 20892 Résumé tf-CRM107 est un conjugué de transferrine et d'un mutant ponctuel de la toxine diphtérique qui tue sélectivement les cellules exprimant des niveaux élevés du récepteur de transferrine. Tf-CRM107 a été perfusé par voie intratumorale à des patients atteints de tumeurs cérébrales malignes. Bien que près de la moitié des patients présentent des réponses tumorales, les patients recevant des doses plus élevées de Tf-CRM107 peuvent développer l'image par résonance magnétique (IRM) preuve de toxicité indicative de la petite thrombose des vaisseaux ou d'une hémorragie pétéchiale. Conformément à ces résultats cliniques, nous avons trouvé que l'injection intracérébrale de Tf-CRM107 à des rats à des doses totales 0,025 g provoque des lésions cérébrales détectables par l'IRM et l'histologie. Pour élargir la fenêtre thérapeutique de Tf-CRM107, nous avons exploré les moyens de prévenir ce dommage à la vasculature. Nous avons pensé que le système vasculaire peut être protégé dans une plus grande mesure que la tumeur à partir Tf CRM107 perfusé dans le parenchyme cérébral par i. v. l'injection de réactifs à faible barrière hémato-encéphalique perméabilité qui bloquent la toxicité du Tf-CRM107. La chloroquine, un médicament antipaludéen bien caractérisée, bloque la toxicité de la toxine diphtérique CRM107 et Tf. L'administration systémique de la chloroquine a bloqué la toxicité Tf CRM107 perfusé par voie intracérébrale chez les rats et a changé la dose maximale tolérée de Tf CRM107 de 0,2 à 0,3 g. En outre, le traitement à la chloroquine a complètement bloqué les lésions cérébrales détectées par IRM causée par perfusion intracérébrale de 0,05 g de Tf-CRM107. Chez les souris nues portant s. c. gliomes U251, le traitement à la chloroquine ont eu peu d'effet sur l'efficacité antitumorale de Tf-CRM107. Ainsi, le traitement à la chloroquine peut être utile pour réduire la toxicité de Tf CRM107 pour le cerveau normal sans inhiber l'efficacité antitumorale et d'augmenter la marge thérapeutique de l'EP-CRM107 pour le traitement des tumeurs cérébrales. Introduction Le pronostic des patients atteints de tumeurs cérébrales malignes est médiocre malgré un traitement standard (chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie). Tf-CRM107 (1). un conjugué de TF2 et DT mutant sans fonction de liaison au récepteur (2). peuvent cibler et tuer les cellules exprimant Tf-R, telles que des cellules tumorales. Le potentiel de la Tf CRM107 pour la thérapie des tumeurs cérébrales a été étudiée in vitro (1). dans des modèles animaux (3). et chez les patients atteints de gliomes malins (4). Lors de la livraison par haut débit (410 l / min) microperfusion interstitielle CED (5). perfusion intratumorale de Tf-CRM107 chez les patients atteints de tumeurs cérébrales malignes produit des réponses tumorales (4). Lorsque DEC est utilisé, Tf CRM107 (140 kDa) est répartie de manière préférentielle dans l'espace interstitiel de la tumeur et le cerveau entourant infiltrés par la tumeur et contourne la BHE. Cependant, dans le cerveau, les cellules endotheliales capillaires expriment des niveaux faibles de Tf-R (6). et à des doses élevées Tf-CRM107 peut provoquer des déficits neurologiques compatibles avec des lésions endothéliales. Chez ces patients, l'IRM a révélé des changements dans le cerveau compatible avec l'occlusion microvasculaire et / ou pétéchie (4). Notre objectif était de protéger sélectivement les capillaires du SNC de la toxicité Tf-CRM107 sans protéger les cellules tumorales du cerveau. Nous avons cherché un médicament à faible perméabilité BBB qui pourrait être livré i. v. pour protéger le système vasculaire. amines lysosomotrophique, tels que la chloroquine, sont utilisés en clinique pour traiter le paludisme et certaines maladies du collagène. Ces médicaments accumulent dans les lysosomes et augmentation et neutralisent le pH vésiculaire (7). DT pénètre dans la cellule pour inhiber la synthèse des protéines, en utilisant le faible pH des endosomes et des lysosomes pour déclencher le transport dans le cytosol (8. 9. 10. 11). Ainsi, les blocs de la chloroquine sur la cytotoxicité de la DT (12) et susceptible Tf CRM107. Nous avons étudié le potentiel de la chloroquine pour améliorer l'utilité des immunotoxines pour le traitement d'une tumeur cérébrale en supprimant sélectivement la toxicité pour le système vasculaire sans altérer l'efficacité antitumorale. Matériaux et méthodes Lignes cellulaires et animaux. La lignée cellulaire de glioblastome humain U251MG et 9L lignée cellulaire gliosarcome de rat ont été achetés auprès de American Type Culture Collection. Les deux lignées cellulaires ont été cultivées dans du milieu DMEM additionné de 10 FCS et maintenus à 37 ° C dans un environnement 2 5 de CO. Les expérimentations animales ont été réalisées avec des hommes rats Fisher 344 (Taconic), 2025 semaines d'âge, avec un poids corporel allant de 250 à 300 g et NIH souris nu / nu femelle 46 semaines d'âge, qui ont été pris en charge conformément aux directives du NIH. DT, CRM107 Tf et la chloroquine. DT a été acheté de la liste Biologicals (Campbell, CA). Préparation du mutant CRM107 DT et de sa conjugaison à Tf humaine ont été réalisées comme décrit précédemment (1). étaient liés La toxine et Tf par une liaison thioéther. sel diphosphate de chloroquine (515,9 Da) a été acheté auprès de Sigma (St. Louis, MO). Les toxines et la chloroquine ont été dissous dans du PBS pour les expériences in vitro et dans le sérum physiologique à 0,9 pour les expériences in vivo. Tf-R Expression. L'anticorps monoclonal de souris anti-FT-R a été acheté auprès de Zymed Laboratories (San Francisco, CA). Cet anticorps (H68.4) est spécifique aux résidus 328 de la queue Tf-R N-terminal humain et réagit de manière croisée avec le rat Tf-R. Le cerveau normal, le cervelet, la protubérance annulaire, le bulbe et le segment cervical de la moelle épinière de rats ont été retirés, et les tumeurs ont été retirées de rats porteurs de tumeurs cérébrales 9L 14 jours après l'inoculation de la tumeur et immédiatement congelé dans l'isopentane préalablement refroidi par de la glace sèche. Les tissus congelés ont été homogénéisés avec 1 Triton X-100 dans du PBS et centrifugés à 800 g. et le surnageant a été acceptée. La concentration en protéine de chaque échantillon de tissu a été déterminée par le kit de dosage de protéines BCA (Pierce, Rockford, IL). Des quantités égales de protéines ont été séparées sur 412 Tris-Glycine Gel (Novel Technology Experimental, San Diego, CA) avec un volume égal de Tris-Glycine SDS tampon d'échantillon 2X (NOVEX). Les protéines séparées par PAGE ont été électrotransfert sur des membranes Immobilon PVDF (Millipore, MA) en utilisant TRNSBLOT (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA). Après blocage avec 0,05 Tween 20 (Sigma) dans du PBS (pH 7,4) contenant 5 FCS, les membranes ont été incubées avec les anticorps primaires pendant 1 h à température ambiante. Les membranes ont ensuite été lavées et incubées avec de la peroxydase de raifort conjuguée à de mouton anti-souris IgG (Amersham Biotech Pharmacis, Inc. Piscataway, NJ). Après un lavage approfondi, les protéines immunoréactives ont été visualisées par le système ECL selon les instructions du fabricant (Amersham). Cytotoxicité in vitro de dosage. La toxicité de la Tf CRM107 pour les cellules U251MG après le traitement à la chloroquine a été étudiée en utilisant 14 l'incorporation Cleucine comme mesure de la synthèse des protéines, comme indiqué précédemment (1). En bref, après que les cellules U251MG ont été incubées avec du RPMI 1640 sans leucine pendant 6 h, la chloroquine ont été ajoutés et mis en incubation pendant 1 h. Plusieurs doses de Tf CRM107 (7 oct 15 à 7 10 8 m) ont été ensuite ajoutés 12 h plus tard, 0,1 Ci de 14 Cleucine a été ajouté, une incubation a été poursuivie pendant 1 h, puis les cellules ont été récoltées. Tous les essais de cytotoxicité ont été effectués trois fois. Les résultats sont exprimés en pourcentage de 14 Cleucine incorporation dans les cultures témoins fictives traitées et ont été exprimés en tant que moyens SE. Évaluation MTD. Après (injection intraperitoneale de 80 mg / kg de kétamine et 12 mg / kg de xylazine), l'anesthésie, les rats ont été placés dans un cadre stéréotaxique. Une incision sagittale médiane a été faite, et une perceuse dentaire a été utilisé pour placer un trou de trépan 3 mm latérales et 1 mm en avant du bregma. Toxines ont été infusés pour la détermination MTD dans un volume de 5 l intracérébrale à des rats à 1 l / min, à l'aide d'une seringue de 10 l Hamilton. DT a été donné pour obtenir des doses totales de 0.0250.2 g, et Tf-CRM107 a été donné pour obtenir des doses totales de 0.10.5 g. Les rats ont reçu par voie i. p. injections de chloroquine (45 mg / kg, n 41) ou un véhicule (sérum physiologique 0,9 n 39) 5 minutes avant l'injection intracérébrale et une fois par jour pendant 5 jours consécutifs. Nous avons observé tous les rats pendant au moins 14 jours. Si les animaux ont montré des signes de détresse (léthargie, déficit neurologique, ou l'incapacité à obtenir de la nourriture et de l'eau), ils ont été euthanasiés et décapités, et les cerveaux ont été prélevés immédiatement pour l'histologie. Nous avons considéré la dose maximale de toxine injectée par voie intracérébrale qui n'a pas causé la détresse d'être le MDT. L'IRM. L'IRM a été réalisée sur des rats sous anesthésie (injection intraperitoneale de 80 mg / kg de kétamine et 12 mg / kg de xylazine) afin de détecter des lésions cérébrales. Pour la mesure de la toxicité dans des conditions de perfusion identique à des mesures MTD, l'IRM a été réalisée 3 jours après l'injection avec 0,4 g de Tf-CRM107 (1 l / min). Le protocole utilisé sur ces images était spin-eco multislice fait sur un Tesla instrument de forage horizontal GE Omega 2 avec 4 gauss / cm gradients blindés. L'image pondérée en T1 a été prise avec un TE / TR de 20/500 ms avec un temps de balayage total de 8,5 min. Les images pondérées en T2 ont été prises avec un TE / TR de 80/1500 ms avec un temps de balayage total de 51 min. Chacune de ces tranches avaient une résolution numérique dans le plan de 390 m et l'épaisseur des tranches de 2 mm. Pour détecter un blocage complet de la toxicité du Tf CRM107 par la chloroquine dans le cerveau normal et au meilleur modèle du procédé de perfusion utilisé dans des essais cliniques (DEC), 0,05 g de Tf CRM107 dans 5 litres ont été perfusée à raison de 0,1 l / min à une pression gradient maintenue à l'aide d'une pompe à seringue (Harvard Apparatus, S. Natick, MA) et l'IRM a été réalisée 14 jours après la perfusion. Le protocole utilisé sur ces images était multislice d'écho de spin fait sur un 4,7 Tesla instrument de forage horizontal Varian Inova avec 15 gauss / cm blindé gradients. Ces images pondérées en T2 ont été prises avec un TE / TR de 80/2000 ms tranche d'épaisseur était de 1 mm avec 1,5 mm entre les centres de tranche. Chacune de ces tranches avaient une résolution de 390 m dans le plan numérique. Modèle de tumeur. U251MG solides tumeurs de gliome humain ont été cultivées en injectant 10 7 cellules U251MG cultivées s. c. dans les flancs de souris nues. Des tumeurs palpables ont été détectées au bout de 45 semaines et ont atteint 0.40.6 cm de diamètre. La taille tumorale a été évaluée en mesurant deux diamètres perpendiculaires avec un pied à coulisse à vernier et en utilisant la formule 1/2 LW 2 où L est le diamètre le plus long et W est le diamètre perpendiculaire à L. Des groupes de cinq souris nues avec des tumeurs de flanc de U251MG établis ont été randomisés pour recevoir des injections intratumorales avec 100 l de PBS ou Tf-CRM107 (100 g / ml dose totale, 10 g) avec ou sans traitement par la chloroquine. Les souris ont reçu par voie i. p. injections de chloroquine (45 mg / kg, n 5) ou un véhicule (sérum physiologique 0,9 n 5) 5 minutes avant l'injection intra-tumorale de Tf CRM107 et une fois par jour pendant 4 jours consécutifs à la même dose. Le volume tumoral, évaluée pendant 10 jours, a été représentée comme un pourcentage du volume initial et exprimé sous la forme d'une moyenne SE. Résultats et discussion Nous avons comparé les niveaux Tf-R dans différentes régions du cerveau de rat normal avec le niveau Tf-R dans les tumeurs cérébrales 9L. La Tf-R a été détecté comme un homodimère (180 kDa) sur Western blots. cerveau normal (cerveau, cervelet, la protubérance annulaire, le bulbe et le segment cervical de la moelle épinière), exprimée Tf-R avec une certaine variation d'amplitude entre les différentes régions (fig. 1 a. Lanes 15). Les pons ont exprimé des niveaux particulièrement bas Tf-R, reflétant peut-être la densité capillaire plus faible dans la substance blanche que la matière grise. 9L tumeurs cérébrales 14 jours après l'inoculation dans le cerveau de rat ont également été examinés. Le degré d'expression de la Tf-R dans les tumeurs 9L est supérieur à celui du système nerveux central normale (Fig. 1 a. Voie 6). Une analyse, Western blot de Tf-R Fisher 344 rats. Trente g d'extrait tissulaire a été exécuté sur un SDS-PAGE 412 et colorées avec un anticorps anti-Tf-R (Zymed). Les échantillons de tissu ont été de rat normal (pistes 15), et des rats portant des tumeurs cérébrales 9L 14 jours après l'inoculation de la tumeur (piste 6). 9L tumeur cérébrale exprime plus Tf-R par rapport à la CNS. B. T1 pondérée IRM (à gauche) et l'IRM pondérée en T2 (à droite) scans du cerveau de rat 3 jours après la perfusion intracérébrale avec 0,4 g de Tf-CRM107. Le grand travail représentait une hémorragie et un œdème impliqué. Le isointensity élément central de l'IRM et de faible intensité pondérée en T1 (indiqué par la flèche) sur l'IRM pondérée en T2 représenté hématies intactes avec désoxyhémoglobine après une hémorragie. La composante extérieure (de faible intensité à l'IRM T1 pondérée et de haute intensité à l'IRM pondérée en T2) représenté œdème. Lorsque 5 l de Tf-CRM107 ont été infusé dans le cerveau de rat normal à 1 l / min, des doses totales de 0,025 g ou des lésions cérébrales plus causé comme la nécrose et encephalomalacia détectée par histologie par jour 14 après la perfusion. Ces résultats sont conformes à nos précédents rapports (3). Nous avons examiné la toxicité Tf-CRM107 au cerveau de rat par IRM. IRM de cerveaux de rats 3 jours après l'injection intracérébrale avec 0,4 g de Tf-CRM107 a révélé une lésion de masse avec deux composantes de différentes intensités de signal dans le lobe frontal droit. L'élément central a été isosignal à l'IRM et de faible intensité pondérée en T1 sur la pondération T2 IRM (Fig. 1 B. Flèche). Ces modèles d'IRM sont compatibles avec les globules rouges intacts contenant désoxyhémoglobine après une hémorragie. Le composant externe était faible intensité sur l'IRM T1 pondérée et de haute intensité sur la pondération T2 IRM (Fig. 1 B), ce qui indique un œdème avec le grand secteur professionnel qui représente une hémorragie et un œdème impliqué. Examen histologique de la lésion a montré une nécrose hémorragique, la perte tissulaire, et l'invasion des macrophages (données non présentées). Ces changements dans le cerveau détectée par IRM et l'histopathologie indiquent que Tf-CRM107 provoque des lésions vasculaires. Tf-CRM107 à des doses élevées peut se lier à Tf-R sur les cellules endothéliales capillaires et provoquer une thrombose et un infarctus hémorragique, ou il peut provoquer directement une hémorragie à la suite d'une blessure endothéliale. La chloroquine est connu pour bloquer la toxicité de la DT in vitro (12). Nous avons trouvé que la chloroquine in vitro a bloqué la toxicité du Tf CRM107 10.100 fois, et à une concentration de CRM107 Tf de 10 7 11 m. les cellules ont été complètement protégées par 10 m de la chloroquine (fig. 2 A). UNE . toxicité Tf CRM107 pour U251MG cellules de gliomes humains après une exposition de 12 h avec ou sans chloroquine (1, 10, et 50 m). La chloroquine a été ajouté aux cellules 1 h avant Tf-CRM107. Tf-CRM107 sans chloroquine () est le contrôle. B. taux de survie après injection intracérébrale de toxines dans les rats. Les rats ont reçu des injections dans le lobe frontal droit avec la dose indiquée de DT et Tf-CRM107. Les symptômes neurologiques et la survie des animaux ont été surveillés. Le pourcentage de survie des animaux est représentée graphiquement (trois à sept animaux par groupe). Les rats recevant 0,4 g Tf CRM107 présentent des signes cliniques de toxicité. Nous avons postulé que l'administration systémique de la chloroquine peut protéger la vascularisation CNS de Tf-CRM107 et diminuer la toxicité du SNC in vivo. Nous avons examiné la DMT de Tf-CRM107 avec et sans administration de chloroquine. Après l'injection intracérébrale avec 0,2 g de Tf-CRM107, aucun symptôme remarquables ont été observés dans cinq des cinq rats. Cependant, cinq (71) des sept rats ayant reçu 0,3 g de Tf-CRM107 a montré des signes de détresse autour du jour 6 après l'injection. Cinq sur cinq rats qui ont reçu 0,4 g de Tf-CRM107 sont morts autour du jour 4. Toutefois, si les rats ont reçu chloroquine (45 mg / kg) après injection avec 0,3 g de Tf-CRM107, zéro cinq animaux ont montré des signes de détresse. Bien que 0,4 g de Tf-CRM107 avec la chloroquine a causé des signes de détresse dans quatre (80) de cinq animaux, la chloroquine a augmenté le taux de survie et a changé la DMT de Tf-CRM107 de 0,2 g à 0,3 g (Fig. 2 B). Ainsi, la chloroquine systémique protège les animaux contre la toxicité intracérébrale due à Tf-CRM107. perfusion intracérébrale avec 0,05 g de Tf-CRM107 a causé des dommages au cerveau histologique (ie, nécrose) dans le lobe frontal droit par jour 14. Toxicité à cette dose a été détecté comme une lésion à haute intensité sur pondération T2 IRM (Fig. 3. gauche ). l'administration de chloroquine systémique (45 mg / kg) a complètement bloqué les dommages au cerveau causés par 0,05 g de Tf-CRM107 au jour 14 (n 3 Fig. 3. droite). Pondérée T2 IRM d'un rat qui a reçu une injection intracérébrale avec 0,05 g d'Tf CRM107 (10 g / ml) avec 5 jours i. p. l'injection de la chloroquine (45 mg / kg de droite) par rapport à un rat qui a reçu du sérum physiologique à 0,9 au lieu de la chloroquine (à gauche). Tf-CRM107 a été microinfused à 0,1 l / min en utilisant une pompe à seringue. chloroquine systémique pourrait protéger la vascularisation du cerveau de intracérébrale infusé Tf-CRM107. Si la chloroquine peut diminuer la toxicité de Tf CRM107, sans diminuer l'efficacité antitumorale, un traitement amélioré pour les tumeurs du cerveau peut être possible. Le BBB peut être prévu pour limiter la quantité de chloroquine qui peut passer dans les cellules tumorales les fluides cérébrale, bain cerveau, et peut empêcher assez chloroquine de pénétrer dans le cerveau pour bloquer l'activité antitumorale de Tf-CRM107. Les cerveaux des rats et des souris sont trop petites pour modéliser avec précision les perfusions de tumeurs du cerveau par conséquent, nous avons utilisé une mesure de substitution de l'entrée de la chloroquine dans le cerveau. Pour évaluer si suffisamment chloroquine traverse la BHE pour inhiber l'activité antitumorale de Tf-CRM107, nous avons utilisé DT native qui a une sensibilité similaire à la chloroquine (1, 12). Contrairement à Tf-CRM107, qui cible les cellules endothéliales dans le SNC, DT est sélectivement toxique pour les neurones dans le cerveau de rat (13) et cible un type de cellule sur le côté du système nerveux central de la BHE que des cellules tumorales du cerveau sont ainsi. Nous avons vérifié l'effet de la chloroquine systémique sur le taux de survie des rats injectés par voie intracérébrale avec DT. Bien qu'aucun des quatre rats ayant reçu 0,1 g de DT a montré des signes de détresse, les quatre rats qui ont reçu 0,2 g de DT ont montré des signes de détresse autour du jour 5. Lorsque chloroquine a été injecté i. p. à 45 mg / kg en plus de 0,2 g de intracérébrale DT, les quatre animaux ont montré des signes de détresse autour du jour 5 (Fig. 2 B). Ainsi, i. p. injection de chloroquine ne bloque pas la toxicité de DT intracérébrale. Bien que i. p. injection de chloroquine semble atteindre et de protéger la vascularisation du cerveau de Tf-CRM107, il ne protège pas les neurones du système nerveux central de DT. tumeurs du cerveau améliorant le contraste peuvent avoir un BBB partiellement défectueux, ce qui peut laisser assez chloroquine dans la tumeur du cerveau pour bloquer Tf-CRM107 efficacité. Nous avons testé cette hypothèse, en utilisant un pire scénario de la vascularisation de la tumeur qui fuit dans la périphérie. Nous avons injecté Tf-CRM107 dans les tumeurs U251 cultivées dans les flancs de souris nude avec et sans i. p. injection de chloroquine. l'injection intratumorale de la croissance tumorale a inhibé significativement Tf CRM107, comparativement à la PBS (P 0,01) et i. p. l'injection de la chloroquine à 45 mg / kg provoque peu ou pas de blocage de l'efficacité Tf CRM107 contre le s. c. tumeur (Fig. 4). Changements dans U251MG s. c. volume de la tumeur après perfusion intratumorale de Tf-CRM107. Des groupes de cinq souris nues avec des tumeurs de flanc ont été assignés au hasard à être injecté par voie intratumorale avec 100 l de PBS ou 100 l de Tf-CRM107 (dose totale, 10 g) avec ou sans i. p. un traitement à la chloroquine. Le volume des tumeurs est représentée comme le pourcentage du volume initial, évaluée pendant 10 jours et exprimé sous forme de barres moyennes. SE. Tf-CRM107 infusé intratumorale en utilisant à haut débit microperfusion interstitielle chez des patients atteints de tumeurs cérébrales malignes récurrentes causées au moins une réduction de 50 du volume tumoral chez 8 des 15 patients (4). Pour améliorer ce résultat, nous avons considéré des façons d'augmenter la dose de Tf-CRM107 en toute sécurité plus efficace d'éradiquer les cellules tumorales. Dans ce peritumoral étude clinique, une lésion cérébrale focale est survenue chez tous les patients qui ont reçu 40 g de Tf-CRM107 à 1 g / ml. L'analyse histologique des biopsies a révélé thrombosé veinules et / ou capillaires corticaux. Ainsi, la toxicité dose-limitante associée à une perfusion intra-tumorale Tf CRM107 chez l'homme correspond à une lésion du cerveau de l'endothélium capillaire. Tf-R sont exprimés sur les cellules endothéliales dans le cerveau normal (6). Bien que la plupart Tf-R apparaissent dans la lumière du capillaire (6). ils peuvent parcourir la cellule sur le côté abluminale où ils peuvent se lier intracérébrale Tf-CRM107. Des doses élevées de Tf-CRM107 peuvent provoquer des infarctus hémorragique suivant thrombose des vaisseaux diffus ou causer une hémorragie directement après liaison à Tf-R sur les cellules endothéliales des capillaires. perfusion intracérébrale de Tf-CRM107 dans des cerveaux de rats à des doses de 0,025 g causé des dommages du système nerveux central détecté par les deux histologie et l'IRM. Nous avons détecté des dommages IRM à 40 g (environ 0,8 g / kg) de CRM107 Tf chez l'homme et à raison de 0,025 g (environ 0,1 g / kg) chez le rat. Cet écart en MDT entre les rats et les humains peut en fait être due à des différences dans la vitesse de perfusion ou infusion volume par rapport à la taille du cerveau. Parce qu'il peut être invraisemblable d'insuffler en permanence des rats pendant 5 jours à des infusions précisément modèle chez l'homme, on n'a pas été en mesure de comparer les MTD directement entre les rats et les humains par la même technique de livraison. Nous avons cherché à surmonter la toxicité limitant la dose de Tf-CRM107. Pour protéger les capillaires normaux de Tf-CRM107, nous avons identifié un médicament qui bloquerait Tf-CRM107. DT comporte une série de domaines hydrophobes (14, 15) qui insèrent dans des membranes lors d'une exposition au pH bas présent dans les endosomes et les lysosomes (8. 9. 10. 11). des blocs de Chloroquine la toxicité de la DT en augmentant et en neutralisant le pH endosomal (7, 12) et bloque la toxicité du Tf CRM107. La chloroquine peut également augmenter la survie des rats après intracérébrale perfusion Tf-CRM107 et empêche les changements d'IRM associés à la toxicité. Le signal de haute intensité sur l'IRM pondérée en T2 après la perfusion de Tf-CRM107 peut refléter les dommages histologiques en raison de capillaires thrombosées ou pétéchie. D'une manière générale, l'IRM pondérée en T2 est très sensible pour la détection de ce type de lésions cérébrales. traitement Chloroquine protégé les animaux de ces dommages causés par Tf-CRM107. Nous avons examiné la mesure dans laquelle la chloroquine traverse la BHE. Les facteurs les plus importants qui déterminent l'administration de médicaments à partir de sang dans le SNC sont la solubilité des lipides, la masse moléculaire, et la charge (16). La BBB normale inhibe le passage de médicaments solubles dans l'eau avec une masse moléculaire supérieure à 180 Da. Chloroquine (516 Da) est facilement soluble dans l'eau et insoluble dans l'alcool, le benzène, le chloroforme ou l'éther. Nos expériences ont révélé que la chloroquine n'a pas changé la DMT de intracérébrale injecté DT et n'a pas réduit les dommages au cerveau histologique chez les rats qui ont reçu DT (données non présentées). D'autre part, la chloroquine a fait bloquer la toxicité du intracérébrale injecté Tf-CRM107. Les sensibilités différentes de intracérébrale DT et Tf-CRM107 à la chloroquine systémique prend en charge le modèle qui Tf-CRM107 est spécifiquement cibler les cellules endothéliales des capillaires. Chloroquine ne traverse pas la BBB à un degré suffisant pour bloquer DT et ne devraient donc pas bloquer l'efficacité antitumorale de Tf-CRM107 injecté par voie intracérébrale. Nous directement cherché à savoir si la chloroquine inhibe l'efficacité antitumorale de Tf-CRM107. Le BBB est intact sur les bords proliférantes de tumeurs cérébrales malignes et dans les régions du cerveau infiltré, mais est plus leaky dans le centre (17). Dans la pratique, les études cliniques avec tomographie assistée par ordinateur indiquent que la perméabilité BBB est variable dans les tumeurs du cerveau (18). On a trouvé ici que le traitement à la chloroquine provoque peu ou pas de blocage de l'efficacité de intratumorale Tf CRM107 même en s. c. tumeurs totalement défaut du Bureau. Le BBB devrait encore minimiser l'accès de chloroquine aux tumeurs cérébrales. Il semble que la chloroquine peut bloquer la toxicité pour la vascularisation avec peu d'effet sur l'efficacité antitumorale de Tf-CRM107 dans le cerveau. Bien que certains effets secondaires sont connus, la chloroquine a été généralement considéré comme sûr et peut être pris par voie orale Onze volontaires en bonne santé étant donné 300 mg de chloroquine comme i. v. à dose unique perfusion se plaignait seulement des effets subjectifs secondaires, tels que des difficultés de déglutition et d'hébergement, diplopie, et la fatigue pendant i. v. perfusion aucun effet n'a été observé sur l'électrocardiogramme, la moyenne de la pression artérielle ou la fréquence du pouls (19). Les patients incapables de prendre des doses orales peuvent être donnés chloroquine par i. v. lente perfusion ou par voie s. c. ou i. m. injection (20). La tomodensitométrie et les études IRM en utilisant i. v. amélioration du contraste de définir l'emplacement des tumeurs du cerveau, car les fuites de produits de contraste des régions dépourvues d'un BBB intact. Bien que la résection de la tumeur est effectuée de façon aussi précise que possible en fonction des analyses de la lésion renforcement, le bord proliférantes de la tumeur ne contraste pas augmenté car la BHE reste intacte et les cellules tumorales sont connues pour envahir centimètres au-delà de la lésion renforcement (21. 22. 23) . Après résection chirurgicale, cette tumeur résiduelle dans les zones avec un BBB intact est le principal facteur qui sous-tend l'échec des traitements actuels de ces patients. Tf-CRM107 peut finalement être mieux utilisé peu de temps après la chirurgie pour traiter cette région du cerveau tumeur infiltrée après résection de l'ensemble du volume de rehaussement du contraste. Dans cette situation, la chloroquine devrait être fortement limitée de la tumeur par le BBB intact. Le i. v. injection de chloroquine pendant la perfusion intracérébrale de Tf-CRM107 peut protéger la vascularisation, ce qui permet moins de toxicité pour le cerveau tout en permettant des doses supérieures de Tf-CRM107 à livrer à la tumeur pour améliorer encore le taux de ce nouveau traitement du cancer de réponse. Remerciements Nous remercions Pat Johnson pour l'assistance et Daryl Despres pour son expertise dans la manipulation IRM.